生活

“生物学博士在挪威”之走进诺贝尔奖

今秋十月,众人期待的2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,三位科学家William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖,获奖理由是他们“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。

 

mage result for 氧气感知

我们都知道,氧气对动物的生命至关重要,动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量。几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气,而这一过程是由酶催化的呼吸作用,Otto Warburg因为揭示了呼吸酶的特征和功能而获得了1931年的诺贝尔生理学或医学奖得主

 

在动物的进化过程中,对氧气的利用等相关机制得以进化,从而确保了组织和细胞的充分供氧 。1938年的诺贝尔生理学或医学奖授予了Corneille Heymans,以表彰其发现了颈动脉体如何感知血氧,从而直接与大脑交流来控制呼吸频率。

 

氧气最基本的重要性已被认识到,但长期以来人们一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。今年的诺奖获得者William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza就是从分子水平发现了细胞如何感知并适应氧气变化的含量。他们发现了调控基因活性的分子机器,从而响应于不同水平的氧气。 这些开创性发现揭示了生命最重要的适应过程之一的作用机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

 

应对氧气变化的机制之EPO

 

人体内的氧气水平是随着环境和身体状况而不断发生变化的,比如在运动中、在高海拔区域以及受伤影响到血供应时,机体的含氧量都会发生变化,而我们的细胞则会有相应的机制来进行调节,以维持正常的代谢和生理机能。比如,在受伤后通过重组血管系统,运动时增加换气等。

以生活在高海拔的人为例,肾脏中的特殊细胞可以感知血液中的氧气水平变化并释放促红细胞生成素EPO。这种激素可以激活骨髓中红细胞的生成,增加血液中红细胞的数量,从而帮助人们应对低氧压力。EPO激素调控红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人们所知。而它为大众所知则更多的是因为在竞技体育中作为兴奋剂的使用 。

红细胞生成激素刺激剂(ESA)长久以来被用于耐力性比赛,如赛马、拳击、自行车、划船、长跑、竞走、雪鞋行走、越野滑雪、冬季两项、三项全能等运动项目。服用该禁药后,可为肌肉输送更多的氧气,从而增强耐力,决定了成绩的好坏。在该禁药合成之前,有人会将自己的血液提前抽出,处理后待比赛前1-7天将红细胞输回体内,但这样既麻烦亦危险,故1990年代逐渐被禁药替代。1990年代该禁药据信被广泛使用,但一时找不到检测的方法。在世界反兴奋剂组织的支持下,法国反兴奋剂实验室的科学家研发出检测手段,可以通过尿检分辨出合成药物与人体自身份泌物质的微小差别。2002年盐湖城冬奥会首次有该药物在大赛中被检出。该兴奋剂的使用终于得到遏制。然而,有些口服药物可以稳定可以激活缺氧促红细胞生成素基因的缺氧诱导因子,从而刺激内源促红细胞生成素分泌,这些药物目前尚无法检测。

应对氧气变化的分子机制之HIF-1α

 

动物的各个组织中的氧气含量也是有差异的,这种差异不仅同时存在于空间和时间上,在正常的生理活动(比如,运动时骨骼肌中的可用氧量会下降)与病理性活动中(比如癌症和感染)也存在着差异。大家可以通过下图的表格看出,正常生理组织与肿瘤组织的氧含量有着明显的差异。

 

在1970-1980年代的研究中逐渐揭示了细胞和组织应对氧气变化的分子机制是通过基因转录的调节来进行的,这些基因的调节可以影响细胞的代谢,控制脑部、再生能力的基础发育以及防御机制,包括血管生成、炎症和发育等。这些应对氧含量变化的信号通路机制有至少300个基因受到了调节,遍及多种生理性活动,从器官的发育和代谢平衡,到组织的再生和免疫等,在许多疾病比如癌症中都起到至关重要的作用。

 

2019诺贝尔生理-医学奖的获得者们Gregg Semenza, William Kaelin 和Sir Peter Ratcliffe 的工作都围绕着一个非常主要的转录因子 HIF (hypoxia inducible factor) 来展开。HIF的最早发现可以追溯到1986-1987年, Maurice Bondurant, Mark Koury, 和Jaime Caro等科学家发现缺氧可以引起促红细胞生成素的表达增加,而这种增加是在转录水平受到调节的。

 

Gregg Semenza 在实验室培养的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,该复合物以一种氧依赖性的方式与已鉴定的DNA片段结合。他称这个复合物为缺氧诱导因子(HIF,hypoxia induced factor)。他付出了大量的努力去纯化HIF复合物;在1995年,Semenza发表了他的一些关键发现,包括鉴定编码HIF的基因。HIF被发现由两种不同的DNA结合蛋白组成,即所谓的转录因子,现在称为HIF-1α和ARNT。目前已经有很多的研究来揭示这个分子机器是如何工作的。

 

当氧气水平很高时,细胞中几乎不含HIF-1α。但是,当氧气水平低时,HIF-1α的量会增加,因此它可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。几个研究小组表明,通常会迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下则保持稳定不被降解。在正常的氧气水平下, HIF-1α 会被连接上一种小肽(泛素),然后由泛素将HIF-1α蛋白运送到蛋白酶体进行降解的标签。HIF-1α 是一类转录因子,可以激活涉及代谢调节、血管生成、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程的众多其他基因,因此在代谢类疾病后者肿瘤中HIF-1α所参与的过程可以作为有效的治疗靶点。

 

VHL:意料之外的“舞伴”

 

这个问题的答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的调控的同时,癌症研究人员William Kaelin, Jr.正在研究一种遗传综合征,即希佩尔-林道综合征(VHL病)。这种遗传疾病会导致遗传性VHL基因突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。Kaelin发现,VHL基因编码一种可预防癌症发生的蛋白质。Kaelin还发现缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因。但是VHL基因重新引入癌细胞后,恢复了正常水平。这是一个重要的线索,表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。来自几个研究小组的其他线索表明,VHL是一个复合物的组分,这个复合物利用泛素标记蛋白质,而被标记的蛋白将会被蛋白酶体降解。然后,Ratcliffe和他的研究小组做出了一个关键发现:证明VHL可以与HIF-1α发生物理相互作用,并且是正常氧水平下HIF-1α 降解所必需的。这一发现最终将VHL与HIF-1α联系到一起。

 

当氧水平正常时(图中上半部分), VHL蛋白能识别并与HIF-1α形成复合体,从而使HIF-1α以依赖氧的方式被蛋白酶体降解掉。当处于缺氧状态时(图中下半部分),HIF-1α受到降解保护,并在核中聚集,与ARNT联合,并绑定到缺氧调节基因中的特定DNA片段来调节这些基因的表达 。

 

在疾病中的应用

 

通过药物来增强HIF 的功能可以有助于治疗很多疾病,许多研究表明HIF对于免疫反应、软骨形成、伤口愈合等有着至关重要的作用。 而相反的,抑制HIF的功能也有非常多的用途:比如研究发现许多癌症和心血管疾病中(比如中风、心脏病、肺动脉高血压等)HIF的水平有异常增高, 因此抑制HIF的药物则可以作为治疗这些疾病的靶标.

 

组织器官和其对应的肿瘤中的氧含量对照表

以癌症为例,研究表明,许多实体肿瘤组织的氧含量与正常组织相比明显低很多,处于组织缺氧状态。而肿瘤细胞却可以充分利用这种缺氧状态,激活HIF的分子信号通路,刺激肿瘤细胞的生长或者激活肿瘤组织周围的血管生成从而可以运送过去更多的氧气以促进肿瘤细胞的生长。因此研发针对HIF的药物是一个潜在的癌症治疗方法。

 

参考资料:

1,https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019

 

2,Br J Radiol. March 2014; 87(1035): 20130676.

3,Hypoxia (Auckl). 2015; 3: 83–92.

4,  BBC health.” How our cells sense oxygen wins Nobel prize.”

2019.10.30

 

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